視頻專區
行業資訊
您當前所在位置:首頁 > 新聞動態 > 行業資訊 > 正文

蒲慕明院士發表大腦轉錄組、連接組和神經調節的評論文章

更新時間:2022-07-10 08:51:18點擊次數:212次字號:T|T

2022年6月21日,中國科學院神經科學研究所/ 上海腦科學與類腦技術中心蒲慕明院士在Cell 發表題為“Transcriptome, connectome and neuromodulation of the primate brain”的評論文章,該文章重點關注靈長類動物大腦的單細胞轉錄組學和連接組學研究,以及通過物理手段進行精確的神經調節,旨在調節各種大腦功能和功能障礙背后的特定神經回路。

靈長類大腦的單細胞轉錄組

       一種神經元類型或亞型應該以一些獨特的特征為特點,這些特征在整個神經元的整個生命周期中都相對穩定,而在有限的時間尺度上持續的基因表達、生理特性和形態/連接性的變化可以被認為是神經元的不同狀態。鑒定穩定且獨特表達的基因將有助于定義細胞類型,但迄今為止大多數單細胞轉錄組分析中很大程度上缺少有關轉錄組模式時間變化的信息。

人類大腦發育的延緩、皮層褶皺的形態發生以及人類特定功能(例如語言)的復雜網絡的精心策劃的形成,可以極大地受益于特定基因何時、何地以及如何表達的知識。其中一些問題可以通過將轉基因和基因編輯技術應用于NHP來解決。

靈長類動物大腦的介觀連接組

        雖然人腦的單細胞轉錄組分析可以在手術衍生和尸檢組織上進行,但人腦介觀連接組的映射要困難得多,由于需要在活組織中進行細胞類型特異性探針的病毒表達以追蹤神經元連接,以及高通量成像和在單細胞分辨率下大規模重建遠程投射的挑戰。NHP中的介觀連接組映射,例如狨猴和獼猴,目前更為現實。

宏觀腦成像(例如,磁共振成像、MRI)已經在NHP、正常人類受試者和腦部疾病患者中以毫米分辨率生成了有關結構和功能連接性的大量信息。

相對較低的空間和時間分辨率、圖像收集和分析程序的變化以及個體差異性限制了這些成像數據在臨床環境中的有用性。NHP大腦的介觀連接組分析,結合先前對同一動物的結構和fMRI成像,將有助于解釋從擴散張量成像推斷出的宏觀“結構連接組”。對特定大腦區域中特定神經元類型活動的光學成像和光遺傳學操作將進一步有助于解釋MRI研究推斷的“功能連接組”。

用于治療腦部疾病的神經調節

       單細胞轉錄組和連接組分析的普遍目標是為監測和操縱特定神經元類型和回路的活動提供基礎。然而,大腦疾病特異性神經元和回路難以識別,特別是對于自閉癥、抑郁癥和精神分裂癥等神經精神疾病,這些疾病涉及隨個體遺傳背景和發育史而變化的網絡異常。在相互連接的神經網絡中,特別是在關聯和額葉皮質中的神經網絡中,很難破譯多個大腦區域相關活動之間的因果關系,也很難確定神經回路是在調節還是僅僅調節特定的大腦功能。

此外,異常的神經回路由神經元組成,神經元還包含許多其他正?;芈?,因此靶向分子和細胞途徑的藥物必然具有非特異性回路作用。人們越來越希望通過物理、生理和心理手段調節功能失調的網絡(這里稱為“神經調節(neuromodulation)”)可以提供腦部疾病的非藥物治療。

藥物或神經調節方法的開發需要更合適的動物模型。迄今為止,使用神經退行性疾病和精神疾病的嚙齒動物模型對候選藥物進行臨床前療效測試,最終通過臨床試驗的藥物很少。由于 NHP 在許多解剖學和生理學特征上與人類接近,使用狨猴和獼猴的疾病模型可能被證明是有價值且不可替代的。許多非侵入性神經調節工具,例如經顱磁刺激(TMS)、直接或交流電刺激(tDCS或tACS)和超聲刺激具有較低的空間分辨率和較差的目標特異性,這一問題可以通過較大尺寸的 NHP 大腦部分解決。

      用于生成小鼠模型的轉基因和基因編輯方法現在正在擴展到 NHP。最近的一個例子是通過刪除獼猴胚胎中的核心晝夜節律基因BMAL1產生的晝夜節律紊亂的獼猴模型。這些BMAL1缺失的猴子表現出多種癥狀,包括睡眠障礙、焦慮/抑郁樣行為和精神分裂癥樣腦電圖特征,目前正被用于測試藥物和神經調節治療緩解特定精神疾病癥狀的功效。

理想情況下,使用神經調節的臨床治療應該基于對特定腦部疾病的特定功能障礙神經元和回路的了解,目前這種情況在很大程度上是無法實現的。另一方面,即使不知道大腦疾病的“原因”,也可以使用神經調節來糾正“影響”(可觀察到的疾病表型),前提是原因和影響可能在復雜的神經網絡中相互作用。例如,基于觀察到阿爾茨海默病(AD)小鼠模型中的伽馬振蕩減少,Martorell等人2019 年表明,通過視覺或聽覺刺激誘導伽馬振蕩可以減少整個新皮層的淀粉樣蛋白斑塊并改善記憶功能。

        使用侵入性(例如,深部腦刺激,DBS)和非侵入性(例如,tDCS 和 TMS)方法的臨床神經調節研究表明,患者的治療效果存在很大差異,正如幾項關于 tDCS 治療中風患者運動缺陷的薈萃分析所表明的那樣。這種可變性可歸因于各種研究中使用的參數的差異,例如強度、時間、持續時間和調制部位,以及患者特定的顱骨解剖和神經回路配置。在神經調節的臨床應用中,神經調節時機的重要性尚未得到足夠的重視。

       最近對獼猴中風模型的一項研究表明,低頻硬膜外交流電刺激(ACS)會導致病灶周圍皮層中與任務相關的神經元集合發生co-firing,從而提高了猴子在中風后的抓握靈活性。這可歸因于同時發生的ACS增強了抓握運動的神經回路。因此,當與患者發起或治療觸發的目標行為激活同時進行時,相對非特異性的神經調節可能會增強治療效果,即使確切的潛在神經回路仍然模糊不清。

       考慮到顱骨解剖結構和神經回路配置的個體差異,需要對每個受試者大腦的影響進行定量模擬或測量,以實現更精確和有效的神經調制。例如,將臨床反應映射到一系列焦點刺激可以幫助確定在使用 DBS治療嚴重抑郁癥時有效的個性化刺激參數。在非侵入性tCS和TMS治療中,基于結構MRI數據的顱內電場分布的個體特異性建??梢愿_地識別電流幅度和調制的大腦區域,基于EEG的微狀態分析可以提供調制誘導的在線監測大腦網絡動態的變化。刺激參數的計算建模輔助校準,以及基于調制引起的大腦狀態變化或個體患者的即時臨床反應的參數在線調整,可以為治療腦部疾病提供有效的精確神經調制。

原文鏈接:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00595-5

相關新聞

亚洲超清中文字幕无码